Возможная неэффективность лечения инфекционных заболеваний, таких как туберкулёз, остаётся актуальной для мирового здравоохранения проблемой. Основа противотуберкулёзной монотерапии и комбинированных медикаментозных режимов — рифампицин, производный от рифамицина антибиотик широкого спектра действия. При этом из 10 млн новых случаев туберкулёза в 2016 году 600 тыс. случаев оказались резистентными к рифампицину и требующими применения более токсичных препаратов второго ряда.
Лечение инфекционных заболеваний, таких как туберкулёз, для борьбы с которым требуется многомесячное применение рифампицина и других лекарств, осложняется низкокачественными лекарствами. Группа бостонских учёных провела исследование влияния продуктов разложения лекарственных препаратов на изменение резистентности туберкулёза к рифампицину. Исследователи доказали, что низкокачественные медикаменты, содержащие продукты распада активных фармацевтических ингредиентов, ответственны за изменения в генотипе бактерий, приводящие к резистентности к стандартным лекарствам.
Исследователи создали штаммы резистентных к лекарственным препаратам бактерий E. coli и M. smegmatis, проведя серийное культивирование микроорганизмов в присутствии продуктов распада рифампицина (РИФ) — рифампицина хинона (РФХ).
Сначала учёные исследовали E. coli, грамотрицательную бактерию с коротким временем удвоения, и оценили её реакцию на различные дозы РИФ или РФХ. Минимальная подавляющая концентрация РИФ составила порядка 25 мкг/мл, а РФХ — 12,5 мкг/мл. E. coli стала резистентной к РИФ и РФХ за три биологических повтора. Всего за пять дней селекции резистентность проявилась во всех штаммах. В ходе дальнейших исследований учёные обнаружили, что мутации, отвечающие за резистентность к рифампицину, появились только у бактерий, выведенных в присутствии РФХ. Эти результаты показывают, что низкокачественные антибиотики могут привести к формированию резистентности бактерий к стандартным антибиотикам за счёт чётко различимых мутаций.
Аналогичный результат был получен при исследовании бактерии M. smegmatis, являющейся модельным организмом для туберкулёза и использующейся в исследованиях вместо микобактерии туберкулёза из-за слишком длительного периода удвоения последней (более 1 дня).
Исследователи провели секвенирование по Сэнгеру, чтобы выявить мутации в резистентных к РИФ популяциях бактерий. Штаммы, резистентные к РФХ, оказались резистентными и к стандартному лекарству РИФ. Некоторые популяции не отреагировали подавлением роста даже на максимальные концентрации рифампицина. Секвенирование штаммов, подвергнутых действию РФХ, показало, что в них появились мутации, соответствующие другим отчётам о резистентных к РИФ бактериях E. coli и микобактериях туберкулёза. Резистентные к РФХ бактерии также оказались резистентными к другим препаратам, производным от рифамицина — рифабутину и рифапентину.
Полученные результаты убедительно показывают, что низкокачественные лекарства не только мешают лечению отдельного пациента, но и препятствуют дальнейшей борьбе с туберкулёзом, активно участвуя в развитии его резистентности к стандартным лекарствам.
Источник: