Исследователи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine) разработали экспериментальное лекарство, которое обратило вспять развитие болезни Альцгеймера у мышей. Препарат работает, активизируя клеточный механизм очистки от ненужных белков.
Материалы исследования опубликованы в журнале Cell.
«Результаты, полученные в экспериментах на мышах, не всегда переносятся на людей, особенно при болезни Альцгеймера, — говорит одна из руководителей исследования, профессор Ана Мария Куэрво (Ana Maria Cuervo). — Но мы воодушевлены тем, что снижение уровня клеточной очистки, которое способствует развитию болезни Альцгеймера у мышей, также происходит и у людей с этим заболеванием; можно надеяться, что наш препарат сработает и у людей».
Ана Мария Куэрво известна исследованиями в области аутофагии, процесса, с помощью которого клетки перерабатывают отходы жизнедеятельности, и его изменений при старении и возрастных заболеваниях. Её работа сосредоточена на одной из разновидностей механизма — шаперон-опосредованной аутофагии (CMA, chaperone-mediated autophag). Ана Мария входит в число наиболее часто цитируемых учёных (рейтинги 2018, 2019 и 2020 года).
С возрастом механизм СМА теряет эффективность и увеличивается риск накопления повреждающих клетки нерастворимых сгустков испорченных белков. И болезнь Альцгеймера, и другие нейродегенеративные заболевания характеризуются наличием токсичных белковых агрегатов в мозге пациентов.
Статья в Cell показывает динамическое взаимодействие между СМА и болезнью Альцгеймера, когда прекращение СМА в нейронах способствует развитию болезни Альцгеймера и наоборот. Полученные данные свидетельствуют о том, что препараты, стимулирующие работу СМА, могут дать надежду на лечение нейродегенеративных заболеваний.
Команда доктора Куэрво для начала изучила, влечёт ли нарушение СМА развитие болезни Альцгеймера. Для этого была создана генетически изменённая мышь с подавленным механизмом CMA в одном из типов нейронов. Отсутствие CMA даже в одном типе клеток мозга оказалось достаточным, чтобы вызвать кратковременную потерю памяти, нарушение ходьбы и другие проблемы, часто встречающиеся в моделях болезни Альцгеймера у грызунов. Кроме того, отсутствие СМА глубоко нарушало протеостаз — способность клеток регулировать количество содержащихся в них белков. Обычно растворимые белки становились нерастворимыми и начинали собираться в токсичные агрегаты.
Доктор Куэрво подозревала, что верно и обратное: ранняя болезнь Альцгеймера ухудшает СМА. Поэтому она и её коллеги изучили мышиную модель ранней болезни Альцгеймера, в которой нейроны головного мозга производили дефектные копии тау-белка. Получены данные о том, что аномальные копии тау-белка собираются вместе, образуя нейрофибриллярные клубки, которые способствуют развитию болезни Альцгеймера. Исследовательская группа сосредоточилась на активности СМА в нейронах гиппокампа — области мозга, отвечающей за память и обучение. Они обнаружили, что активность СМА в этих нейронах была значительно снижена по сравнению с контрольными животными.
А в случае болезни Альцгеймера у людей — что происходит с шаперон-опосредованной аутофагией? Чтобы выяснить это, исследователи изучили данные одноклеточного РНК-секвенирования нейронов, полученных посмертно из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и из группы здоровых людей для сравнения. Данные секвенирования выявили уровень активности СМА в мозговой ткани пациентов. И да, активность СМА была несколько подавлена у людей, находившихся на ранних стадиях болезни Альцгеймера; и гораздо большее подавление СМА наблюдается в мозге людей с развитой болезнью Альцгеймера.
«К тому времени, когда люди достигают возраста 70—80 лет, активность СМА обычно снижается примерно на 30% по сравнению с тем, когда они были моложе, — рассказывает доктор Куэрво. — Мозг большинства людей может компенсировать это снижение. Но если добавить в эту смесь нейродегенеративные заболевания, то воздействие на нормальный белковый состав нейронов мозга может быть разрушительным. Наше исследование показывает, что дефицит СМА синергически взаимодействует с патологией Альцгеймера, значительно ускоряя прогрессирование заболевания».
Доктор Куэрво и её команда не остановились на этом и разработали препарат, потенциально пригодный для лечения болезни Альцгеймера.
«Мы знаем, что CMA способен переваривать дефектные тау- и другие белки, — поясняет Куэрво. — Но огромное количество дефектного белка при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях подавляет СМА и по существу калечит его. Наш препарат восстанавливает эффективность СМА, повышая уровень ключевого компонента СМА».
Как работает СМА, шаперон-опосредованная аутофагия? Белки-шапероны связываются с повреждёнными или дефектными белками в клетках организма и доставляют этот груз в лизосомы — органеллы, наполненные ферментами, которые переваривают и перерабатывают отходы. Но для того, чтобы успешно доставить груз в лизосомы, шапероны должны сначала «пристыковать» материал к белковому рецептору LAMP2A, находящемся на мембране лизосом. Чем больше рецепторов LAMP2A на лизосомах, тем выше возможный уровень активности СМА. Новый препарат, предварительно названный CA, работает за счёт увеличения числа этих рецепторов.
«Вы производите одинаковое количество рецепторов LAMP2A в течение всей жизни, — говорит доктор Куэрво. — Но с возрастом эти рецепторы разрушаются быстрее, поэтому у пожилых людей, как правило, их меньше. CA восстанавливает LAMP2A до юношеского уровня, позволяя CMA избавиться от тау- и других дефектных белков, чтобы они не могли образовывать токсичные белковые сгустки».
Исследователи протестировали СА на двух разных мышиных моделях болезни Альцгеймера. В обеих моделях заболевания мышей пероральные дозы СА, вводимые в течение 4—6 месяцев, приводили к улучшению памяти, снижению депрессии и тревоги, что делало животных похожими или близко похожими на здоровых контрольных мышей. Способность ходить значительно улучшилась у тех животных, для которой это уже было проблемой. А в нейронах головного мозга обеих животных моделей препарат значительно снижал уровень тау-белка и белковых сгустков по сравнению с контрольной группой больных мышей.
«Важно отметить, что животные в обеих моделях уже проявляли симптомы заболевания и их нейроны были забиты токсичными белками до введения лекарств, — уточняет доктор Куэрво. — Это означает, что препарат может помочь сохранить функцию нейронов даже на поздних стадиях заболевания. Мы также были очень взволнованы тем, что препарат значительно уменьшил глиоз-воспаление и рубцевание клеток, окружающих нейроны головного мозга. Глиоз связан с токсичными белками и, как известно, играет важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний».
Лечение СА, по-видимому, не нанесло вреда другим органам даже при ежедневном применении в течение длительного периода времени. Препарат разработан профессором биохимии Эврипидисом Гаватиотисом (Evripidis Gavathiotis), ставшим соавтором исследования.
Для развития и вероятного внедрения в клиническую практику нового метода терапии Куэрво и Гаватиотис совместно с Life Biosciences из Бостона основали компанию Selphagy Therapeutics.
Источник: